Made on
Tilda
Troy Bio разрабатывает TR-1 — fusion-белок антитела к трансферриновому рецептору 1 (TfR1) и фермента идуронатсульфатазы — для доставки ферментной заместительной терапии в центральную нервную систему при синдроме Хантера (MPS II).
Мукополисахаридоз II типа (MPS II) — редкое наследственное заболевание, вызванное дефицитом фермента идуронатсульфатазы (IDS). Существующая ферментная заместительная терапия (ФЗТ) эффективно снижает нагрузку гликозаминогликанов на периферии, но не проникает через гематоэнцефалический барьер — и не останавливает нейродегенерацию при тяжёлой форме заболевания.
Мутация гена IDS приводит к накоплению гликозаминогликанов в лизосомах клеток по всему организму, включая ЦНС.
Стандартная идурсульфаза не проникает в мозг в терапевтически значимых количествах — когнитивный компонент тяжёлой формы остаётся без лечения.
Препараты класса анти-TfR1-fusion для доставки ФЗТ в ЦНС при синдроме Хантера в России не зарегистрированы.
Трансферриновый рецептор 1 экспрессирован на люминальной поверхности эндотелия капилляров мозга и естественным образом переносит трансферрин через ГЭБ. Платформа Troy Bio использует антитело к TfR1 как «шаттл» для доставки терапевтического фермента в ЦНС.
Анти-TfR1 плечо fusion-белка узнаёт рецептор на просветной стороне эндотелия капилляров мозга.
Комплекс интернализуется и переносится через эндотелиальную клетку на аблюминальную сторону, в паренхиму мозга.
IDS-домен доставляется к нейронам и глии, где опосредует расщепление накопленных гликозаминогликанов через M6P-рецепторный путь.
Молекула сохраняет функциональность нативного фермента и обеспечивает системный клиренс ГАГ, как и стандартная ФЗТ.
Ниже — конструктивные особенности TR-1, которые формируют гипотезы потенциальных преимуществ относительно других подходов к доставке терапии за ГЭБ. Это гипотезы, требующие подтверждения в доклинических и клинических исследованиях, а не установленные факты.
Конструкция инженерно лишена ADCC/CDC-активности против клеток с высокой экспрессией TfR1, включая эритроидные предшественники. Гипотеза: это может снижать риск гематологических эффектов, требующих мониторинга у препаратов с иной Fc-архитектурой.
Конструкция несёт IDS на обеих тяжёлых цепях — две молекулы фермента на одну молекулу антитела. Гипотеза: более высокая молярная эффективность доставки на моль fusion-белка.
Показано, что связывание TR-1 с рецептором не блокирует физиологический транспорт железа трансферрином.
TR-1 — ведущая программа на платформе доставки за ГЭБ. На той же технологической базе (гуманизированное анти-TfR1 антитело) развиваются fusion- и конъюгатные форматы для лизосомных и нейромышечных заболеваний без зарегистрированной терапии.
Российская биотехнологическая компания, разрабатывающая fusion-белки для доставки терапии за гематоэнцефалический барьер. Полный цикл разработки — от клеточной линии-продуцента до аналитического контроля — выполняется внутри компании.